Induktiva mekanismer i neurala stamceller
- Diarienummer
- SRL10-0030
- Start- och slutdatum
- 120101-171231
- Beviljat belopp
- 9 941 388 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Vi vill förstå samspelet mellan induktiva signaler och transkriptionella nätverk i specifisering av neurala subtyper under embryogenesen. Dessa resultat vill vi sedan använda för att rikta differentieringen av kliniskt relevanta neurala celltyper tex motorneuron, dopamin och serotonin nerver associerade med allvarliga neurodegenerativa och/eller psykiatriska sjukdomar. Här vill vi (i) studera hur Shh signalering tolkas på transkriptionell nivå under etableringen av olika nervdomäner under utvecklingen (ii) förstå de mekanismer som styr sekventiell produktion av motorneuron, serotonerga nerver och oligodendrocyter från samma källa av neurala stamceller (iii) definiera molekylära och funktionella skillnader i olika populationer av serotonerga nerver (iv) karakterisera de transkriptionella nätverk viktiga för att bevara mitthjärnans dopaminerga nerverna intakt hos vuxna. För att genomföra detta kommer vi göra genom-skalig och kandidatgenbaserade analyser mhja olika modellsystem: stamceller från människa och mus, olika musmodeller, elektroporering av kycklingembryo. Våra studier kommer att ge ny viktig information om vad som styr när och var olika nervtyper föds och utvecklas i CNS. Dessutom, den molekylära karakteriseringen av olika nerver i mänskliga stamceller kan ha kliniska implikationer för cellreplacement strategier i behandling av neurodegenerativa sjukdomar och/eller för att använda stamcellsderiverade nerver som en plattform i utvecklingen av nya medicinska substanser.
Populärvetenskaplig beskrivning
I stort sett alla kroppens olika celltyper bildas under embryoutvecklingen, och hur detta går till är en fråga som fängslat människan under århundranden. Detta gäller inte minst utvecklingen av det centrala nervsystemet som är kroppens mest komplexa organ, och som innehåller uppskattningsvis 1000 olika typer av nervceller. Alla dessa nervceller utvecklas från omogna stamceller, och i min forskargrupp försöker vi förstå de mekanismer som styr att stamceller i olika delar av hjärnan utvecklas till olika typer av nervceller. Genom att identifiera de signaler och gener som styr neuronal celldifferentiering hoppas vi kunna bidra till en ökad förståelse av de generella principer som ligger till grund för uppkomsten av cellulär mångfald under hjärnans utveckling. Identifieringen av gener som styr neuronal cell differentiering under hjärnans normala utveckling kommer även att ha en central betydelse för skapandet av nya nervceller från stamceller i försök att ersätta sådana celler som degenererar i vissa sjukdomstillstånd, som t.ex. Parkinsons sjukdom. Våra studier kommer att ge oss verktyg som vi kan använda för (i) att kartlägga de genetiska faktorer som är viktiga för motorneuron, dopaminerga och serotonerga nervers utveckling och funktion i människan genom att använda stamceller etablerade från människa; (ii) studera bakomliggande mekanismer som är involverade i olika neurologiska sjukdomar där dessa nerver är inblandade genom att jämföra stamceller etablerade från friska och sjuka individer; (iii) att leta efter nya farmakologiska substanser som kan hjälpa i behandling av sjukdomar som involverar olika nervtyper eller om de är farliga för dessa nerver.