Cyklotider: Ett stabilt grundskelett för proteinteknik
- Diarienummer
- F06-0058
- Start- och slutdatum
- 080301-140515
- Beviljat belopp
- 8 500 000 kr
- Förvaltande organisation
- Uppsala University
- Forskningsområde
- Bioteknik, medicinsk teknik och teknik för livsvetenskaperna
Summary
Det övergripande målet med detta projekt är att utforska möjligheterna att utnyttja ringslutna proteiner, deras biosyntes, och deras extremt stabila struktur för applikationer inom jordbruk och medicin. Projektet fokuserar på cyklotider, en nyligen upptäckt familj av cirkulära växtproteiner. Projektet syftar specifikt till att beskriva cyklotidstrukturens plasticitet. Detta sker genom utförliga studier av naturligt förekommande cyklotider och genom studier av syntetiska mutanter. Detta är viktigt för vissa av de användningsområden som kommer att studeras i projektet, ffa deras anti-cancer och antimikrobiella effekter, men också för att kunna ta bort effekter. Det senare är tex av största vikt för cyklotidernas framtid som en stabil bärare av introducerade, farmakologiskt aktiva peptidsekvenser. Vi kommer sedan att inrikta oss på att beskriva biosyntesen av dessa unika cirkulära proteiner i växten, vilket i sig kan visa sig vara en fundamentalt ny biokemisk process. Dessa studier görs med det specifika målet att kunna uttrycka en icke-naturlig cyklotid, med förbättrade eller nya farmakologiska egenskaper, i en modellväxt. Således kommer vi att visa om dessa unika proteiner har en framtid som bärare av medicinskt relevanta effekter, och om de är möjliga att producera i stor skala genom växtbioteknologi. Projektet kan således klassificeras som grundforskning, men med potential för många spännande tillämpningar.
Populärvetenskaplig beskrivning
Proteiner fyller livsviktiga funktioner i alla organismer, i växter såväl som i djur och människor. Man skulle kunna tro att de har en bred användning som läkemedel, men eftersom de så lätt bryts ned av kroppen har deras användning hittills varit begränsad. Vi har upptäckt att vissa växter producerar proteiner som är extremt stabila, så kallade cyklotider. Nu undersöker vi hur cyklotiderna skulle kunna användas som mallar för utveckling av läkemedel. Det som gör dessa proteiner så stabila är att de är cykliska, det vill säga ändarna man återfinner i vanliga proteiner sitter ihop, vilket också gett cyklotiderna sitt namn. Den här extremt sällsynta egenskapen medför att cyklotider kan motstå nedbrytning av de flesta enzym och extrem påverkan av till exempel syror och temperaturer. Tillsammans med det faktum att cyklotider kan modifieras för att ge olika effekter, gör detta att de lovar att vara utmärkta redskap för utveckling av proteinläkemedel. Idag tror man att cyklotider produceras och används av växten som försvarssubstanser, och de har visat sig ha god effekt som skydd mot insektsangrepp. De finns dock inte i alla växter och ett delmål av projektet är att ta reda på i vilka växter de finns och vilka strukturer de kan anta. Det är dock de effekter cyklotiderna visat i mänskliga testsystem som gör dem mest intressanta för oss. Framförallt är vi intresserade av deras goda effekter mot cancerceller, och vi försöker nu ta reda på vilka delar av cyklotiden som ger den celldödande effekten och därigenom hur vi kan förbättra och kontrollera den. Dessutom kommer jag i projektet att undersöka anti-HIV och antimikrobiell effekt. En del av projektet har också som mål att kartlägga i detalj hur det går till när proteinet dödar cancercellerna. Det här är också mycket viktigt för andra applikationer av cyclotider, men i det fallet så vill man undvika deras celldödande effekter. Därför har detta projekt också som mål att ge kunskap om hur vi kan modifiera proteinet så att den celldödande effekten försvinner. Projektet har också ett annat mål, och det är att beskriva hur dessa unika proteiner produceras i växten. Idag vet vi mycket lite om hur det går till och dessa studier kommer således att leda till helt nya kunskap om biosyntes av proteiner och nya sätt att få växter att uttrycka proteiner som kan användas som läkemedel—projektet är således att klassificera som grundforskning, men med många spännande tillämpningar