Läkemedelsscreen i sebrafisk för ny behandling av diabetes
- Diarienummer
- ICA10-0012
- Start- och slutdatum
- 120401-150331
- Beviljat belopp
- 3 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Trots att diabetes kan behandlas med insulininjektioner finns ett behov av terapier som inte är invasiva och med förbättrad glukoskontroll. Målet med detta projekt är att finna en terapi som stimulerar regeneration av insulinproducerande beta-celler in vivo. Som postdoktor genomförde jag en omfattande läkemedelsscreen för regeneration av beta-celler i sebrafisk och fann 32 effektiva molekyler som konvergerar på 7 signalvägar, vars effekter nu ska karaktäriseras i detalj. Till detta har jag utvecklat analyser av de nya beta-cellernas tillkomst och funktion, dvs överlevnad, proliferation, neogenes, transdifferentiering, glukoskontroll och insulinsekretion. De mest potenta molekylerna ökar beta-cellernas proliferation, vilket är lovande för diabetiker som fortfarande har kvar beta-celler. En terapi som stimulerar neogenes av beta-celler måste däremot tas fram till diabetiker som endast har ett fåtal beta-celler kvar. Därför framför jag en screen för molekyler som inducerar omogna endokrina celler och en efterföljande screen för molekyler som främjar differentiering av dessa omogna celler till beta-celler. Som en förlängning av detta forskningsprogram vill jag etablera en plattform där andra forskare kan screena efter läkemedel i sebrafisk och formera överbryggande samarbeten mellan biologer och kemister. Min forskning resulterar i molekyler som regenererar beta-celler i sebrafisk och kan, via samarbeten med läkemedelsindustrin, leda till nya terapier för behandling av diabetes.
Populärvetenskaplig beskrivning
Karaktärisering av framtida möjligheter att behandla diabetes. Fiskar utvecklas från ägg och från vissa arter är både ägg och embryon genomskinliga, vilket gör att det är väldigt lätt att studera dem med hjälp av ett mikroskop. Embryon från sebrafiskar är genomskinliga, och eftersom sebrafiskens genetiska kod också är känd utgör de en värdefull modell för studier av embryonal utveckling. Dessa fiskar är dessutom på sätt och vis primitiva, eftersom de oftast har endast en uppsättning av organstrukturer. Det är speciellt uppenbart då man undersöker bukspottskörteln, som endast har en langerhansk ö (dvs en gruppering av insulinproducerande beta-celler). Detta underlättar studier av hur beta-celler bildas i embryon, samt hur nya beta-celler kan formeras efter att antalet beta-celler minskats vid en skada som efterliknar initieringen av typ I diabetes i människa. Typ I diabetes behandlas idag med dagliga injektioner av insulin, vilket medför både praktiska komplikationer och sidoeffekter av höga doser insulin. Allt fler i vårt samhälle som drabbas av diabetes, vilket belyser nödvändigheten av forskning som förklarar vad som orsakar uppkomsten av denna sjukdom, samt nya effektiva behandlingsmetoder. Det går snabbt att undersöka om man kan bota en speciell typ av sebrafisk som har diabetes genom att testa 1000-tals olika läkemedel. Vi har nu testat 7500 läkemedel och funnit att ett 30-tal har en positiv effekt och nu ska undersökas i detalj. Förhoppningsvis fungerar samma läkemedel i sebrafisk som i andra djurmodeller och människa. Studierna som är beskrivna i denna forskningsplan strävar alltså till att utröna vilka signaler som celler normal sett skickar mellan varandra vid uppkomst och nybildning av insulin producerande celler, samt att finna läkemedel som kan potentiera regeneration av beta-celler. Resultaten kan visa sig utgöra en viktig pusselbit till en grund för framtida behandlingar av diabetes.