Datorbaserad Prediktion av GPCR-strukturer och Ligander
- Diarienummer
- ICA10-0098
- Start- och slutdatum
- 120401-160331
- Beviljat belopp
- 3 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Stockholm University
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
G-protein-kopplade receptorer (GPCRer) är delaktiga i nästan all signalering över cellmembranet och har varit fokus för läkemedelsutveckling under lång tid. Under de senaste åren har flera kristallstrukturer för GPCRer blivit tillgängliga, vilket gör det möjligt att använda högupplösta strukturer för att via datormodellering identifiera nya ligander till dessa receptorer. Min forskning visar att struktur-baserad prediktion av ligander till GPCRer fungerar förvånansvärt bra och att det nu är möjligt att modellera GPCR-strukturer med hög precision. Min nya grupp på Stockholms universitet kommer fortsätta att fokusera på utveckling av metoder för prediktion av GPCR-strukturer och ligander. Vi kommer att använda simuleringar för att få djupare förståelse för hur GPCRer aktiveras, särskilt den roll vatten spelar i denna process. Vi kommer också att utveckla nya strategier för prediktion av GPCR-strukturer och modellera alla aminerga receptorer. Med dessa modeller, kommer vi att undersöka om den molekylära dockningsmetoden kan användas för att förutsäga selektiva ligander till GPCRer, vilket är ett av de stora problemen vid läkemedelsutveckling. Vi testar våra metoder genom att prediktera agonister till adenosinreceptorn, antagonister till histaminreceptorn H4 och selektiva ligander till dopaminreceptorerna. Predikterade ligander testas experimentellt med målet att identifiera substanser som kan vara intressanta vid läkemedelsutveckling mot inflammation, allergi och schizofreni.
Populärvetenskaplig beskrivning
Datorberäkningar har blivit ett allt kraftfullare verktyg för att förstå biomolekylers struktur och funktion. En av de viktigaste typerna av biomolekyler är proteiner, vilka har en central roll i nästan alla biokemiska processer och är en av livets grundläggande byggstenar. Att kartlägga sambandet mellan struktur och funktion för proteiner kan dels användas för att förstå hur många biokemiska processer fungerar, men har även många medicinska tillämpningsområden. Under det senaste 30 åren, så har har ett stort antal tredimensionella strukturer för proteiner blivit tillgängliga genom experimentella metoder, vilket har gjort det möjligt att på atomär nivå förstå hur proteiner interagerar med sin omgivning. Av särskilt intresse är datormodeller som kan identifiera små molekyler, så kallade ligander, som binder till proteiner. Exempelvis så är modern läkemedelsutveckling ofta fokuserad på att finna ligander som binder till ett visst protein och därigenom hämmar eller förändrar dess aktivitet. En fördjupad kunskap om liganders association till proteiner kan också ge viktiga ledtrådar till hur biokemiska processer fungerar. Detta forskningprojekt fokuserar på en typ av proteiner som kallas G-protein-kopplade receptorer (GPCRer). GPCRer har varit enormt viktiga för läkemedelsutveckling och nästan 30% av alla läkemedel verkar genom att interagera med dessa receptorer. Under de senaste tre åren har forskare för första gången lyckats bestämma strukturer för dessa receptorer med atomär upplösning. Med dessa strukturer kan vi nu identifiera nya läkemedelskandidater på molekylär nivå med datorberäkningar. Vi fokuserar på den molekylära dockningsmetoden, som är en av de mest lovande datorbaserade teknikerna för att identifiera ligander till proteiner. Med denna metod kan man med hjälp av dagens kraftfulla datorer genomsöka enorma databaser med små molekyler för att finna ligander till proteiner. Dessutom utvecklar vi nya strategier för att förutsäga stukturer för de GPCRer som man inte har kunnat bestämma stukturen för. Dessa metoder kan användas för att effektivisera den kostnadskrävande processen att utveckla ett läkemedel.