Studier av mitokondriell genetik och patogena mekanismer
- Diarienummer
- ICA12-0017
- Start- och slutdatum
- 130901-170228
- Beviljat belopp
- 3 000 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Mitokondriell dysfunktion är vanligt förekommande inom gruppen nedärvda genetiska sjukdomar, men har även föreslagits vara en bakomliggande orsak till åldersrelaterade sjukdomar och den normala åldrande processen. Trots stora framsteg att identifiera sjukdomsframkallande mutationer är kunskapen avseende sjukdomsmekanismerna bakom de mitokondriella sjukdomarna ofullständig. Bananflugan är ett kraftfullt genetiskt verktyg för att studera humana mitokondriella sjukdomar eftersom basala molekylära meknanismer ofta är väl bevarade mellan människa och fluga. Flera patogena mutationer har identifierats i generna för det mitokondriella DNA polymeraset, LRPPRC samt Poly A polymeraset, vilka alla orsakar miokondriell dysfunktion. Jag kommer att studera molekylära sjukdomsmekansimer för flera av dessa tillstånd genom att använda homolog rekombination och transgena tekniker. Jag arbetar delvis som läkare på CMMS på Karolinska Universtitessjukhuset, denna klinik har tillgång till en stor grupp patienter med mitokondriella sjukdomar, och i ett pågående projekt identifieras nya patogena mutationer via sekvensering av hela exom. I ett nära samarbete med CMMS kommer jag att studera patofysiologin hos vissa av dessa nya mutationer genom att använda RNAi samt fluglinjer som bär patient specifika mutationer. Dessa studier komer att förbättra och fördjupa vår förståelse av mitokondriell genetik och sjukdomsmekanismer.
Populärvetenskaplig beskrivning
Mitokondrierna existerar i nästan alla celler och beskrivs ofta som cellens kraftverk, eftersom majoriteten av den cellulära energin kommer ifrån det mitokondriella nätverket. Detta nätverk är dynamiskt, och ändrar kontinuerligt sin form för att anpassa sig till cellens behov. Majoriteten av den cellulära energin produceras i andningskedjan som är lokaliserad i mitokondriens membran, via en process som kallas oxidativ fosforylering. Mitokondrien har sin egen arvsmassa (mtDNA), som kodar för 13 proteiner som alla är essentiella för andingskedjans funktion, medans alla andra proteiner som behövs för andningskedjan samt kopiering och uttryck av mtDNA är kodade av cellkärnans arvsmassa. Mitokondriell dysfunktion leder till ett flertal olika nedärvda genetiska sjukdomar, men har även asscocierats till ett flertal åldersrelaterade sjukdomar samt den normala åldrandeprocessen. Mitokondriella sjukdomar orsakas av mutationer i mtDNA eller i cellkärnans arvsmassa, dessa genetiska förändringar kan resultera i mycket varierande symptom. Sjukdomsmekanismerna bakom de mitokondriella sjukdomarna är till stor del okänd, likaså har kunskapen avseende den basala regelringen av mitokondriens funktion stora brister. I dagsläget finns inte någon behandling för de mitokondriella sjukdomarna, det är därför av stor vikt att studera mitokondrien och dess reglering för att förstå orsaken bakom dessa sjukdomar. Bananflugan har använts som ett instrument för att studera geners beteende under mer än 100 år. Det mitokondriella systemet är även mycket likt mellan däggdjur och fluga. Bananflugans DNA kan förhållandevis enkelt manipuleras och gener kan tas bort eller mutationer introduceras i gener. Det finns fleratlet identifierade sjukdomsgenrerande mutationer i mtDNA och cellkärnans DNA, bara i genen som kodar för mitokondriens DNA polymeras finns upp mot 100 olika mutationer, som kan leda till mycket olika sjukdomsbilder. Genom att återskapa vissa av dessa mutationer i bananfluga kan de bakomliggande sjukdomsprocesserna studeras i ett komplett fysiologiskt system. Samtidigt kommer dessa experiment även att tillföra ytterligare information om basala funktioner i mitokondrien. Sammanfattningsvis kommer dessa studier att öka kunskapen avseende reglering av mitokondriell funktion samt hur mitokondriell dysfunktion orsakar sjukdom