Det eukaryota kromatinets övergripande struktur
- Diarienummer
- MDB09-0028
- Start- och slutdatum
- 090801-120831
- Beviljat belopp
- 2 100 000 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Det eukaryota genomet kombinerar en hög dynamik med stabil överföring av den genetiska informationen med hjälp av tre fundamentala processer: kromosom-replikation, -separation och -reparation. Dessa är inte bara livsnödvändiga utan skyddar även mot kromosomala förrändringar som är kopplade till cancer och utvecklingssyndrom. Det är därför väldigt relevant att bestämma de molekylära mekanismer som behövs för dessa processer. De evolutionärt konserverade SMC (Structural Maintenance of Chromosome) proteinkomplexen är involverade i replikation, separation och reparation. Nya observationer pekar på att de också behövs för den övergripande strukturen av kromatinet i interfas-celler. Detta projekt fokuserar på denna outforskade funktion, och hur den påverkar SMC-komplexens roll i upprätthållandet av genomets stabilitet. Projektets mål är att bestämma hur SMC-komplexen påverkar replikations-inducerad topologisk tension, och hur komplexen och tensionen inverkar på kromosomernas övergripande struktur. Ett datorbaserat system för kartläggning av kopplingen mellan SMC komplex och kromosomorganisation kommer även att utvecklas. För att göra detta kommer vi att använda modern analys av kromosomstruktur och protein-kromosom interaktioner i hela genomet, bioinformatik, och in vivo-experimentsystem för protein- och kromosom-dynamik. Denna breda strategi kommer inom tre år att leda till avslöjandet av essentiell information om kromatinets struktur och hur denna påverkar genomets stabilitet.
Populärvetenskaplig beskrivning
Levande organsimer, även människan, består av celler. Den information som behövs för att en cell ska överleva och växa normalt finns lagrad i cellens kromosomer som är lokaliserade i cellens kärna. Kärnan är ett membran-avgränsat rum i cellen. Kromosomer är långsträckta molekyler som består av två strängar DNA, och det totala antalet kromosomer i en cell kallas för ett genom (uttalas genåm). Genomet kombinerar en hög dynamik med stabil överföring av den genetiska informationen med hjälp av tre fundamentala processer: kromosom-replikation, -separation och -reparation. Under replikationen kopieras kromosomerna. De två kopiorna måste sedan fördelas under celldelningen så att de två dottercellerna får exakt samma kromosomuppsättning som modercellen. Detta sker under separationsprocessen. Slutligen måste alla de kromosomskador som uppstår under cellens livscykel lagas med hjälp av olika reparationsmekanismer. Om replikationen, separationen eller reparationen inte fungerar ansamlas fel i genomet som kan leda till att en cell dör, utvecklas till en cancercell, eller ge upphov till en utvecklingsstörning. En kartläggning av de molekylära mekansimer som som krävs för dessa processer är därför relevant både i ett grundforskningsmässigt och medicinskt perspektiv. Vår forskning fokuserar på de evolutionärt konserverade SMC (Structural Maintenance of Chromosome) proteinkomplexen som är involverade i replikation, separation och reparation. Nya observationer pekar på att de också behövs för den övergripande strukturen och veckningen av kromosomerna i cellens kärnan. Tidigare undersökningar indikerar också att kromosomernas struktur inverkar på deras dynamik pch stabilitet. Därför ämnar vi att bestämma hur SMC komplexen påverkar kromosomernas struktur, och hur denna funktion inverkar på komplexens roll i upprätthållandet av genomets stabilitet. Ett datorbaserat system för kartläggning av kopplingen mellan SMC komplex och kromosomorganisation kommer även att utvecklas. För att göra detta kommer vi att använda genom-övergripande analys av kromosomstruktur och protein-kromosom interaktioner, bioinformatik, och in vivo-experimentsystem för protein- och kromosom-dynamik. Vi hoppas och tror att denna breda strategi kommer att avslöja ny information om kromosomernas struktur, hur den etableras, och hur den påverkar genomets stabilitet.