GR translokation till cellkärnan
- Diarienummer
- SM13-0033
- Start- och slutdatum
- 140101-141231
- Beviljat belopp
- 562 923 kr
- Förvaltande organisation
- AstraZeneca R&D Mölndal
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Glukokortikoidreceptor(GR)-agonister utgör en effektiv behandling mot många inflammatoriska sjukdomar, men tyvärr begränsas användningen av dosberoende svåra biverkningar. AstraZeneca utvecklar därför nya selektiva GR-agonister med förbättrat terapeutiskt index, dvs ett mer gynsamt förhållande mellan antiinflammatorisk effekt och biverkningar. Vi har designat partiella GR-agonister med bibehållen anti-inflammatorisk effekt och påtagligt förbättrad biverkningsprofil. Dock, har vi ännu inte kunnat påvisa att dessa agonister får GR att förflytta sig till cellkärnan och interagera med de besläktade nukleära receptorerna NFkB och AP1. Med avbildningsflödescytometri (imaging flow cytometry, IFC, www.aminis.com) kan man följa förflyttningen av GR från cytoplasman till cellkärnan. Samtidigt märker man in cellytan med markörer för olika leukocytpopulationer vilket ger möjlighet till kvantifiering av antalet celler av en given population som har GR lokaliserad i cellkärnan. IFC är en etablerad metod vid Avdelningen för Reumatologi och Inflammation. Därifrån har man nyligen publicerat data som visar att lokalisering av GR till cellkärnan hindras i möss som får sepsis. Syftet med detta projekt är att studera hur AstraZenecas GR-agonister skiljer sig från gängse steroider med avseende på förmågan att förflytta GR till cellkärnan i olika leukocytpopulationer.
Populärvetenskaplig beskrivning
Kortison är anti-inflammatorisk medicin mot sjukdomar som astma och reumatism. Kortisonpreparaten är effektiva men vid lång tids intag av hög dos ger dom ofta biverkningar som kan göra att behandlingen måste avbrytas trots att den ger god effekt mot inflammationen. Idag vet vi ganska mycket om hur kortison fungerar i kroppens olika vävnader och med hjälp av denna kunskap försöker vi göra nya kortisonliknande molekyler som ger mindre biverkningar. Vi testar dessa i blodceller, leverceller och benceller och slutligen i råttor. Ett par av våra nya preparat ser mycket lovande ut i dessa tester men innan de kan bli läkemedel måsta vi visa hur de verkar inne i cellen. Med avbildningsflödescytometri (imaging flow cytometry, IFC, www.aminis.com) kan man se hur molekylen binder till sin mottagare, kortisonreceptorn, inne i cellen och hur molekylen och kortisonreceptorn sedan flyttar längst in i cellkärnan den utövar sin verkan. Jag söker nu anslag för att samarbeta med Avdelningen för Reumatologi och Inflammation på Göteborgs Universitet eftersom dom har IFC-apparatur och tidigare har publicerat undersökningar där dom använt metoden. Målet är att visa att våra molekyler har effekt på kortisonreceptorn i olika typer av vita blodkroppar från vanliga möss, medan vi förväntar oss att se en mindre effekt i blodkroppar från möss som har blodförgiftning. Vi förväntar oss också att kunna påvisa hur kombinationen av molekylen och kortisonreceptorn binder till andra mottagare, receptorerna NFkB och AP1, inne i cellkärnan. Denna bindning är en förutsättning för den anti-inflammatoriska effekten. Slutligen planerar vi att upprepa detta i mänskliga vita blodkroppar från friska blodgivare. Kan vi uppnå detta har vi tagit ett betydande steg mot att våra nya molekyler kan bli läkemedel mot svårbehandlade inflammationssjukdomar.