Modulering av gallsyraomsättning vid leversjukdom
- Diarienummer
- SM19-0019
- Start- och slutdatum
- 200101-211231
- Beviljat belopp
- 731 808 kr
- Förvaltande organisation
- Karolinska Institutet
- Forskningsområde
- Livsvetenskaperna
Summary
Rubbningar i leverns lipidomsättning är viktiga vid många kliniska tillstånd med förhöjd risk för ateroskleros och kardiovaskulär sjukdom, inklusive dyslipidemia, typ 2 diabetes, leverförfettning, bukfetma och det metabola syndromet. Positiva effekter vid dessa tillstånd har nyligen kunnat påvisas vid behandlingar som selektivt påverkar omsättningen av gallsyror. Ett stort hinder för snabb läkemedelsutveckling har visat sig vara förekomsten av uttalade speciesskillnader när det gäller den normala regleringen av kolesterol- och gallsyraomsättningen. Vi har nyligen kunnat framställa en mus med en genetisk defekt som leder till oförmåga att bilda de hydrofila gallsyror som vanligtvis dominerar i gnagare. Dessa möss har en näst intill fullständigt människoliknande metabol fenotyp vad avser gallsyra- och lipoproteinomsättning, och vi vill nu närmare karakterisera denna djurmodell och utveckla den till en användbar screeningmodell för identifiering av möjliga läkemedelskandidater genom ett samarbete mellan Karolinska och Albireo AB. Detta projekt kommer att ha strategisk betydelse på flera nivåer, såväl vad gäller vägval mellan olika behandlingsmekanismer inom läkemedelsindustrin som vad gäller utvecklingen av en kompetent grupp av forskare/entreprenörer med överbryggande kunskaper.
Populärvetenskaplig beskrivning
Rubbningar av leverns fettomsättning är viktiga vid utvecklingen av flera vanliga sjukdomar som är förenade med en ökad risk för ateroskleros (åderförkalkning), hjärtinfarkt och förtida död. Till dessa hör t ex blodfettförhöjningar (kolesterol och triglycerider), typ 2 diabetes, bukfetma och leverförfettning. Det har nyligen visats att störningar i kroppens förmåga att bryta ned och utsöndra kolesterol som gallsyror är vanligt förekommande, och att behandling med selektiva läkemedel som påverkar gallsyraomsättningen kan ha positiva effekter. Albireo AB är ett svenskt företag som framgångsrikt utvecklat sådana läkemedel, och där nya möjliga behandlingar är under utveckling. Ett allvarligt hinder för att snabbt kunna testa lovande sådan substanser har varit att det föreligger stora skillnader i gallsyraomsättningen mellan djur och gnagare, vilka ur många synpunkter annars är lämpliga att undersöka. Vi har nu genom genetisk modifiering (sk gensax-metodik) kunnat framställa möss som har en förändrad gallsyrametabolism som är betydligt mer lik den som föreligger hos människa. I ett samarbete mellan Albireo och Karolinska Institutet avser vi nu att ytterligare kartlägga ämnesomsättningen hos denna nya musstam, och särskilt studera effekten av såväl dieter som läkemedel med kända effekter i människa. Vi förväntar oss sedan att denna djurmodell kommer att vara ett viktigt hjälpmedel för att snabbt och effektivt kunna testa fram nya substanser som selektivt påverkar gallsyraomsättningen och därigenom påtagligt kan förbättra våra möjligheter att med sådan terapi kunna behandla och även förebygga vanliga sjukdomstillstånd som i dagsläget medför såväl mänskligt lidande som stora samhällskostnader. Projektet kommer också att stimulera utbytet mellan akademi och industri, och utgöra ett föredöme i utvecklingen av framtida forskare och entreprenörer.